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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

广西加快建设世界旅游目的地 把潜在优势转化为发展胜势******

　　日前，广西出台《关于加快建设世界旅游目的地推动旅游业高质量发展的意见》（简称《意见》）。按照规划，到2025年，广西世界旅游目的地建设取得重大进展，初步形成具有全球吸引力的旅游产品体系，年接待游客8亿人次以上，年旅游总收入1.1万亿元以上。到2035年，广西旅游业世界影响力和竞争力显著提升，对全区经济社会发展推动作用更加有力，成为世界旅游目的地。

　　广西壮族自治区党委书记刘宁表示，建设世界旅游目的地，着眼推动文化旅游业高质量发展和实现全区人民对美好生活的向往。按照“世界眼光、国际标准、中国风范、广西特色、桂林经典”总体要求打造桂林世界级旅游城市，加快“三地两带一中心”升级版建设，着力打造世界最美山水和最佳健康旅游，在新的起点上推动文化旅游大发展大提升大跨越，以“一业兴”带动“百业旺”，切实把潜在优势转化为发展胜势，奋力谱写中国式现代化广西篇章。

德天跨国瀑布

　　打造五张世界级旅游名片

　　“以桂林为起点，深入广西，你会发现‘处处是桂林’，广西的每一寸土地，都看得见山，望得见水。”广西摄影家协会的风光摄影师粟俊说。

　　《意见》提出，加快“三地两带一中心”升级版建设，打造山水、康养、文化、滨海度假和地质奇观五张世界级旅游名片。

　　打造“山水”名片，以桂林、环江喀斯特世界自然遗产地为核心，开发复合型山水旅游产品，向世界展示广西山水秀丽雄奇之美。打造“康养”名片，以世界长寿之乡为核心，开发民族特色医疗、森林康养等健康旅游产品。打造“文化”名片，以世界文化遗产左江花山岩画文化景观、世界灌溉工程遗产兴安灵渠、全球重要农业文化遗产龙胜龙脊梯田为核心，开发民族村寨游览、风情体验等特色旅游产品。打造“滨海度假”名片，以北海银滩、涠洲岛等为核心，开发海滨海岛观光、历史文化体验和跨国邮轮航线等特色旅游产品，弘扬海上丝路文化。打造“地质奇观”名片，以乐业—凤山世界地质公园、乐业大石围天坑群、德天瀑布等为核心，开发观光探秘、科普研学、山地运动等特色旅游产品，向世界展示广西自然杰作、神奇秘境之美。

　　“五张世界级旅游名片的打造，紧密结合广西自然和文化特色资源优势，相辅相成，互相促进。”广西壮族自治区文化和旅游厅政策法规处处长邱玉红说。

　　重点任务涵盖软硬件和城市乡村

　　喀斯特世界自然遗产地、全球重要农业文化遗产龙脊梯田、世界灌溉工程遗产兴安灵渠、世界“最佳旅游乡村”大寨村……近年来，桂林市的“世界级”符号不断增多。

　　景区、度假区、旅游企业和基础设施，是衡量一个地区旅游产业发展质量的重要指标。《意见》提出，培育世界级旅游景区和度假区，引育世界级旅游企业，提高旅游基础设施国际化水平。至2022年底，广西共有国家5A级旅游景区9家、4A级景区334个；国家级度假区2家、自治区级度假区21家。

　　广西壮族自治区文化和旅游厅厅长甘霖表示，下一步，广西将推进一批国家5A级旅游景区、度假区提质升级。引进国际和国内旅游头部企业，推动国有大型旅游企业创新发展，发挥牵引带动作用；实施“领军型、骨干型、新锐型”旅游企业梯度培育计划，培育一批龙头企业、成长型企业；强化“出行即服务”理念，全面完善旅游基础设施；加快特色旅游航道、平陆运河旅游经济带、西部陆海新通道等建设，开发广西北部湾至东盟国家的海上邮轮跨国旅游航线。

　　在软件方面，《意见》提出，提供世界一流旅游服务，推进文化和旅游深度融合发展，延伸旅游产业链，扩大旅游高水平对外开放，推进旅游数字化建设，营造更加安全舒心旅游环境。实施“游客满意在广西”服务质量提升行动，对照国际最高标准和最好水平，推进旅游服务标准化建设。健全现代公共文化服务体系，推动博物馆、美术馆、图书馆、剧院等成为旅游目的地。实施“旅游+”和“+旅游”战略，延伸产业链，促进多产业跨界融合、提质升级。

　　2021年，广西乡村旅游游客近4亿人次，占全区国内旅游人数的48.4%；乡村旅游消费约2584.81亿元，占全区国内旅游总消费的28.5%和全区GDP总量的10.5%。旅游业在乡村振兴战略实施中发挥了重要作用。

　　保障措施兼顾各个层面

　　《意见》提出，要加强组织领导，各级党委、政府要将建设世界旅游目的地、推动旅游业高质量发展作为重要工作任务列入议事日程。

　　在项目、财政、融资和人才支持方面，《意见》要求区直相关部门加大对文化和旅游重大项目的支持力度，对广西文化旅游发展大会承办城市予以倾斜支持。加大财政支持力度，鼓励创建旅游品牌，鼓励合格投资者按市场化方式设立各类产业基金、科创基金，引导金融资本和社会资本支持旅游企业发展。实施文化名家培养工程，建立文化和旅游人才激励机制，加快培养一批文化和旅游领军人才、创新型团队。

　　文旅产业用地改革是近年来我国文化和旅游领域改革的热点。《意见》提出，加大用地用海用林支持力度。全面落实国家促进文化和旅游发展的各项用地用海政策，科学统筹重大旅游项目用地空间，纳入国土空间规划“一张图”管理。创新文化和旅游项目用地管制方式，支持文化和旅游项目优先使用集体经营性建设用地等系列改革政策。

　　刘宁表示，旅游是典型的品牌经济，要高水平打造文化旅游品牌，打造一流的景区景点，建设一流的交通设施，营造一流的服务环境，开展一流的营销策划。同时，要充分发挥文化旅游的产业带动效应，坚持“大融合”理念，推进文旅产业和一、二、三产业更高水平、更深层次、更大范围地融合，拓宽全区文旅产业发展新空间。（本报驻广西记者 宾阳 文/图）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）